肺腺がんリスクを決める遺伝子の個人差を同定 非喫煙者の肺腺がんリスクの予測に期待

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発表のポイント

  • アジア人における肺腺がんリスクを決める28個の遺伝子の個人差を同定しました。
  • アジア人と欧米人では遺伝子の個人差による肺腺がんリスクが異なることが明らかになりました。
  • アジア人肺腺がん患者の非喫煙者における肺腺がんリスクは、遺伝子の個人差による影響が大きいことが明らかとなりました。
  • 本成果が非喫煙者の肺腺がんリスク予測、肺がん個別化予防に繋がることが期待されます。

概要

国立研究開発法人国立がん研究センター(理事長:中釜斉、東京都中央区)研究所ゲノム生物学研究分野白石航也ユニット長、河野隆志分野長、愛知県がんセンター(総長:丹羽康正、愛知県名古屋市)がん予防研究分野松尾恵太郎分野長などからなる国内の研究チームは、米国国立がん研究所が主導する国際共同研究に参画し、日本人を含むアジア人の肺腺がん患者と肺がんに罹患していない人についてゲノムワイド関連解析(注1)を実施しました。その結果、日本人を含めたアジア人における肺腺がんリスクを決める28個(既知含め)の遺伝子の個人差(体質を決める遺伝子多型(注2))を同定しました。遺伝子多型の個数の違いから、アジア人の肺腺がん発がんリスクは欧米人と異なることが明らかになりました。またアジア人肺腺がん患者の非喫煙者における肺腺がんリスクは、遺伝子の個人差による影響が大きいことが明らかとなりました。

本研究成果は、2023年5月26日(米国東部時間)付で、英国科学誌「NatureCommunications」に掲載されました。

背景

肺がんはがん死因の一位であり、日本では年間に約7万6千人(国立がん研究センターがん情報サービス「がん統計」(厚生労働省人口動態統計)より)、全世界では約180万人(世界保健機関,Fact Sheets,Cancerの章より)の死をもたらしています。肺がんの中でも最も発症頻度が高く、増加傾向にあるのが肺腺がんです。肺腺がんは、肺がんの危険因子である喫煙との関連が比較的弱く(相対危険度は約2倍)、約半数は非喫煙者での発症です(参考論文†1)。喫煙以外の危険因子が特定されていないことから、罹患危険群の把握や発症予防は容易ではありません。そのため、喫煙以外の危険因子の同定とそれに基づく罹患危険度の診断法が求められています。

また、肺腺がんの発症には、人種差があることも知られており、非喫煙者における発症頻度が欧米人よりもアジア人で高いことが報告されています(参考論文†2)。そこで私たちは米国国立がん研究所が主導する国際共同研究に参画し、肺腺がんへの罹りやすさを決める遺伝子の個人差(遺伝子多型)を網羅的に同定するとともに、欧米人との比較を行いました。
 

研究方法

米国国立がん研究所が主導する国際共同研究に参画し、日本人を含むアジア人の肺腺がん患者約2万例と肺がんに罹患していない人約15万例についてゲノムワイド関連解析(GWAS:genome-wide association study)を実施し、遺伝子多型の分布に差があるかどうかを統計的に検定しました。

 

研究結果

1.アジア人における肺腺がんリスクを決める遺伝子の個人差を同定

アジア人における肺腺がんリスクを決める28個の遺伝子の個人差(遺伝子多型)を同定しました。これまでに知られていたTERT, TP63, ROS1など21個の遺伝子に加えて、FGF7, PIK3CB, GCLC, PDGFC, SFTPBなど7個の遺伝子に存在していることを新たに発見しました。(図1)

図1同定された28個の遺伝子の個人差
 

2.アジア人と欧米人では遺伝子の個人差による肺腺がんリスクが異なる

今回同定されたアジア人の肺腺がんリスクを決める遺伝子多型の個数と、欧米人患者の肺腺がんリスクを決める遺伝子多型の個数を調べたところ、アジア人には肺腺がんリスクとして同定される遺伝子多型が多く存在していることが分かりました。(表1)

表1肺腺がんリスクと同定された遺伝子多型の個数と存在する遺伝子の人種間の比較

 

3.非喫煙者における肺腺がんリスクは遺伝子の個人差による影響が大きい

アジア人の肺腺がん患者で、遺伝子多型を組み合わせ、肺腺がん罹患リスクを数値化できるポリジェニックリスクスコア(注3)を算出しました。その中から、ポリジェニックスコアが高いために肺腺がん罹患リスクが高に分類された患者(今回調査したアジア人肺腺がん患者の20%にあたる)について調査を行いました。喫煙歴の有無で肺腺がんの危険度をグラフ化すると、非喫煙者で肺腺がんに罹患していない人と比べて、非喫煙者で2.07倍、喫煙者で1.80倍肺腺がんリスクが上昇することを見出しました※※。本研究において、非喫煙者における肺腺がんリスクは遺伝子の個人差による影響が大きいことが明らかになりました(相互作用のP値=0.0058)(図2)。

※※本研究では、喫煙による相対リスク(約2倍)は考慮されておらず、遺伝子の個人差による違いのみを評価しています。そのため、喫煙歴の有無などの環境因子を考慮した場合、喫煙者の方が非喫煙者に比べて肺腺がんリスクは上昇します。
 

図2遺伝子の個人差の組み合わせによる肺腺がんへの罹りやすさの危険度
 

 

今後の展望

今回同定された肺腺がんリスクに関わる遺伝子の個人差を用いて算出されるポリジェニックスコアから、非喫煙者における肺腺がんリスクを推定できることが分かりました。今後は、喫煙の有無や飲酒、ストレスなどの他の環境因子などと組み合わせ肺腺がんリスクの高い群を同定し、肺がん個別化予防の手法の研究開発につなげていきたいと考えます。

 

研究支援

本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)革新的がん医療実用化研究事業(JP15ck0106096)・オーダーメイド医療実現化プロジェクト(バイオバンク・ジャパン)、国立がん研究センターバイオバンク、多目的コホート研究(JPHC研究:国立がん研究センター研究開発費23-A-31[特], 26-A-2, 29-A-4, and 2020-J-4)の支援を受け行われました。
 

 

発表論文

 
雑誌名

Nature Communications (オンライン版)

タイトル

Genome-wide association study of lung adenocarcinoma in East Asia and comparison with a Europeanpopulation

著者

Jianxin Shi*, Kouya Shiraishi*, Jiyeon Choi*, Keitaro Matsuo*, Tzu-Yu Chen*, Juncheng Dai*, Rayjean J Hung*, Kexin Chen*, Xiao-Ou Shu*, Young Tae Kim, Maria Teresa Landi, Dongxin Lin, Wei Zheng, Zhihua Yin, Baosen Zhou, Bao Song, Jiucun Wang, Wei Jie Seow, Lei Song, I-Shou Chang, Wei Hu1, Li-Hsin Chien, Qiuyin Cai, Yun-Chul Hong, Hee Nam Kim, Yi-Long Wu, Maria Pik Wong, Brian Douglas Richardson, Karen M Funderburk, Shilan Li, Tongwu Zhang, Charles Breeze, Zhaoming Wang, Batel Blechter, Bryan A Bassig, Jin Hee Kim, Demetrius Albanes, Jason YY Wong, Min-Ho Shin, Lap Ping Chung,Yang Yang, She-Juan An, Hong Zheng, Yasushi Yatabe, Xu-Chao Zhang, Young-Chul Kim, Neil E Caporaso, Jiang Chang, James Chung Man Ho, Michiaki Kubo, Yataro Daigo, Minsun Song, Yukihide Momozawa, Yoichiro Kamatani, Masashi Kobayashi, Kenichi Okubo, TakayukiHonda, H Dean Hosgood, Hideo Kunitoh, Harsh Patel, Shun-ichi Watanabe, Yohei Miyagi, Haruhiko Nakayama, Shingo Matsumoto, Hidehito Horinouchi, Masahiro Tsuboi, Ryuji Hamamoto, Koichi Goto, Yuichiro Ohe, Atsushi Takahashi, Akiteru Goto, Yoshihiro Minamiya,Megumi Hara, Yuichiro Nishida, Kenji Takeuchi, Kenji Wakai, Koichi Matsuda, Yoshinori Murakami, Kimihiro Shimizu, Hiroyuki Suzuki, Motonobu Saito, Yoichi Ohtaki, Kazumi Tanaka, Tangchun Wu, Fusheng Wei, Hongji Dai, Mitchell J Machiela, Jian Su, Yeul Hong Kim, In-Jae Oh, Victor Ho Fun Lee, Gee-Chen Chang, Ying-Huang Tsai, Kuan-Yu Chen, Ming-Shyan Huang, Wu-Chou Su, Yuh-Min Chen, Adeline Seow, Jae Yong Park, Sun-Seog Kweon, Kun-Chieh Chen, Yu-Tang Gao, Biyun Qian, Chen Wu, Daru Lu, Jianjun Liu, Ann G Schwartz, Richard Houlston, Margaret R Spitz, Ivan P Gorlov, Xifeng Wu, Ping Yang, Stephen Lam, Adonina Tardon, Chu Chen, Stig E Bojesen, Mattias Johansson, Angela Risch, Heike Bickeböller, Bu-Tian Ji, H-Erich Wichmann, David C Christiani, Gadi Rennert, Susanne Arnold, Paul Brennan, James McKay, John K Field, Sanjay S Shete, Loic Le Marchand,

5Geoffrey Liu, Angeline Andrew, Lambertus A Kiemeney, Shan Zienolddiny-Narui, Kjell Grankvist, Mikael Johansson, Angela Cox, Fiona Taylor, Jian-Min Yuan, Philip Lazarus, Matthew B Schabath, Melinda C Aldrich, Hyo-Sung Jeon, Shih Sheng Jiang, Jae Sook Sung, Chung-Hsing Chen, Chin-Fu Hsiao, Yoo Jin Jung, Huan Guo, Zhibin Hu, Laurie Burdett, Meredith Yeager, Amy Hutchinson, Belynda Hicks, Jia Liu, Bin Zhu, Sonja I Berndt, Wei Wu, Junwen Wang, Yuqing Li, Jin Eun Choi, Kyong Hwa Park, Sook Whan Sung, Li Liu, Chang Hyun Kang, Wen-Chang Wang, Jun Xu, Peng Guan, Wen Tan, Chong-Jen Yu, Gong Yang, Alan Dart Loon Sihoe, Ying Chen, Yi Young Choi, Jun Suk Kim, Ho-Il Yoon, In Kyu Park, Ping Xu, Qincheng He, Chih-Liang Wang, Hsiao-Han Hung, Roel C.H. Vermeulen, Iona Cheng, Junjie Wu, Wei-Yen Lim, Fang-Yu Tsai, John K.C. Chan, Jihua Li, Hongyan Chen, Hsien-Chih Lin, Li Jin, Jie Liu, Norie Sawada, Taiki Yamaji, Kathleen Wyatt, Shengchao A. Li, Hongxia Ma, Meng Zhu, Zhehai Wang, Sensen Cheng, Xuelian Li, Yangwu Ren, Ann Chao, Motoki Iwasaki, Junjie Zhu, Gening Jiang, Ke Fe, Guoping Wu, Chih-Yi Chen, Chien-Jen Chen, Pan-Chyr Yang, Jinming Yu, Victoria L. Stevens, Joseph F. Fraumeni Jr1, Nilanjan Chatterjee**, Olga Y Gorlova**, Chao Agnes Hsiung**, Christopher I Amos**, Hongbing Shen**, Stephen J Chanock**, Nathaniel Rothman**, Takashi Kohno**, Qing Lan**(* co-first authors, **co-corresponding authors)

掲載日

2023年5月26日(米国東部時間)

DOI

s41467-023-38196-z

URL

Genome-wide association study of lung adenocarcinoma in East Asia and comparison with a European population - Nature Communications
Genome-wide association studies (GWAS) have improved our understanding of the genetic basis of lung adenocarcinoma but known susceptibility variants explain onl...

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